cytidine deaminase (CDA)

四氢尿苷（THU）是胞苷脱氨酶（CDA）的特异性抑制剂，其可抑制细胞毒性脱氧胞苷类似物如ara-C和吉西他滨的分解代谢中的脱氨作用。为了测试四氢尿苷如何影响吉西他滨介导的对胰腺癌和肺癌细胞的抗肿瘤作用，进行联合治疗。如所预期的，在100μM四氢尿苷处理后，BxPC-3和H441中的高CDA表达导致吉西他滨敏感性的改善。 BxPC-3和H441细胞系的敏感性分别增加约2.1倍和4.4倍。另一方面，MIAPaCa-2和H1299细胞出乎意料地对具有低CDA表达的吉西他滨变得更敏感。 MIAPaCa-2和H1299细胞的IC50变化分别为2.2和2.3倍。然而，Panc-1和H322细胞在药物敏感性方面没有显示出显着变化。这些数据表明，无论CDA表达水平如何，四氢尿嘧啶都能使一些胰腺癌和肺癌细胞对吉西他滨诱导的细胞死亡敏感。四氢尿苷抑制S期而无凋亡。

施用167mg / kg四氢尿苷（THU），接着施用1.0mg / kg DAC导致一名男性和八名女性死亡。存活至计划终止的动物通常无症状，在体重，食物消耗，临床化学和尿液分析中未观察到治疗相关效应，在动物中使用高达1.0 mg / kg DAC和167 mg / kg四氢尿苷。

使用比色亚甲蓝测定法在96孔板中以5,000个细胞/孔的密度进行胰腺癌和肺癌细胞系的细胞生长。将细胞暴露于或不暴露于四氢尿苷（100μM），将前12小时计为第0天。平均值从三个不同的孔一式三份计算，持续4天。

将来自其的小鼠 CD-1小鼠（雄性30-38g和雌性24-31g）单独饲养在悬挂在不锈钢架上的聚碳酸酯笼中，其具有SaniChip认证的硬木床上用品。将小鼠分配至四个剂量组和媒介物对照组。在以10mL / kg的剂量体积施用THU或其载体后1小时±5分钟，用DAC或其载体强饲动物。基于范围发现研究选择DAC剂量，其中小鼠耐受六个口服剂量（2x /周）的0.1,0.2和0.4mg / kg DAC以及固定剂量的167mg / kg THU。选择固定的四氢尿苷剂量（500mg / m 2）和四氢尿嘧啶与DAC给药之间的最佳时间（60分钟）。将小鼠的每体表面积剂量毫克转换成毫克每千克体重剂量估计是基于从美国食品和药物管理局公布的指南获得的小鼠的米氏常数（km）值。简言之，将小鼠剂量（毫克/体表面积（500mg / m 2）除以3的km，将剂量转换为毫克/千克体重（167mg / kg）。