TORC1

TORC2

Palomid 529（P529）抑制VEGF驱动（IC50,20nM）和bFGF驱动（IC50,30nM）内皮细胞增殖，并保留诱导内皮细胞凋亡的能力。 Palomid 529（RES-529）是PI3K / AKT / mTOR途径抑制剂，其干扰通过mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）解离的途径。 Palomid 529抑制各种癌细胞系中的mTORC1 / mTORC2活性，如通过包括核糖体蛋白S6,4E-BP1和AKT在内的底物的磷酸化降低所指出的，导致细胞生长抑制和死亡，活性通常在5-15的范围内。 μM。在10μM浓度下，Palomid 529将0.5nM [3H]雌二醇与雌激素受体（ER）α和ERβ的结合降低3％或更少。 Palomid 529抑制VEGF刺激和β成纤维细胞生长因子刺激的HUVEC细胞增殖，IC50分别为~10和30nM。用Palomid 529处理HUVEC细胞也导致基于DNA片段化的细胞凋亡的四倍诱导。 Palomid 529治疗在来自National Cancer Institute-60（NCI-60）肿瘤组的各种癌细胞系中观察到生长抑制，中枢神经系统癌细胞的IC50范围为5-15μM，前列腺癌的IC50范围为5-30μM细胞。 Palomid 529（P529）导致PC3，LnCaP和22rv1细胞中Akt活性的剂量和时间依赖性降低，这可通过Akt（Ser473）的磷酸化降低得到证实。在具有约0.2μM的相似酶IC 50的所有PCa细胞中观察到类似的结果。 Palomid 529在不同程度上抑制肿瘤细胞的细胞增殖（IC50范围为5至28μM），而在非肿瘤性BPH1和EPN细胞中观察到的效果非常少。与非肿瘤性BPH1和EPN细胞相比，用Palomid 529治疗导致活的/增殖的肿瘤细胞的浓度依赖性降低。 IC50的范围为5至28μM。

ip给药后，Palomid 529（200mg / kg / 2d）抑制裸鼠中C6V10神经胶质瘤的生长。对肿瘤裂解物中信号传导的分析显示，Palomid 529（P529）也降低AktS473但不降低AktT308信号。 Palomid 529（RES-529）已在多种小鼠模型中显示出抗肿瘤活性，包括胶质母细胞瘤，前列腺癌和乳腺癌。在C6V10胶质母细胞瘤皮下异种移植模型中，在肿瘤细胞注射前1周和之前3周用Palomid 529（200mg / kg / 2天，腹膜内）预处理的小鼠显示与对照相比肿瘤体积减少约70％。在使用人U87细胞的另一个胶质母细胞瘤肿瘤模型中，在肿瘤细胞注射后3天用微粉化Palomid 529处理的小鼠显示肿瘤生长减少~78和29％，50和25mg / kg / 2天，腹膜内，Palomid 529分别在24天后与对照组相比。 Palomid 529（P529）能够在PC3和22rv1异种移植物中以剂量依赖性方式减少肿瘤生长。在携带50,100和200mg / kg Palomid 529的PC3异种移植物的小鼠中分别显示肿瘤质量减少10,47.6和59.3％，并且在携带22rv1异种移植物的小鼠中肿瘤质量减少9,38.7和51.5％。分别接受50,100和200 mg / kg的Palomid 529 。

通过将HUVEC在96孔板中以每孔1,000个密度接种于完全培养基中来进行增殖测定。在24小时接种期后，将细胞在0.5％血清中饥饿24小时，然后在完全培养基中在10ng / mL碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）或VEGF存在下用Palomid 529处理。 48小时后，使用供应商描述的比色法测定细胞数。结果表示为不存在P529时最大bFGF或VEGF应答的百分比。通过将HUVEC生长至96孔板中的静止并用Palomid 529（0,100,200,300和400nM）处理48小时来测定非增殖内皮细胞。最初，每孔接种5,000个细胞，第二天达到融合。将板再孵育24小时以确保在用P529处理之前生长停滞。细胞数如上所述确定。

*下述溶液配置方法仅为基于分子量计算出的理论值。不同产品在配置溶液前，需考虑其在不同溶剂中的溶解度限制。

不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（参考来源于公开文献）

例如，依据体表面积折算法，将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将20 mg/kg 乘以小鼠的K_m系数（3），再除以大鼠的K_m系数（6），得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。