N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲, 99.9%,N-[4-[[4-(Dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-N'-[4-(4,6-di-4-morpholinyl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]-urea
产品编号：西域试剂-WR352978| CAS NO：1197160-78-3| 分子式：C32H41N9O4| 分子量：615.73
Gedatolisib (PKI-587) 是一种高效的双重 PI3Kα，PI3Kγ 和 mTOR 抑制剂, IC50 分别为0.4 nM，5.4 nM 和 1.6 nM。PKI-587 在 mTOR 复合物 mTORC1 和 mTORC2 中同样有效。
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| 产品名称 | N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲, 99.9% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 英文名称 | N-[4-[[4-(Dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-N'-[4-(4,6-di-4-morpholinyl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]-urea | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| CAS编号 | 1197160-78-3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 产品描述 | Gedatolisib (PKI-587) 是一种高效的双重 PI3Kα，PI3Kγ 和 mTOR 抑制剂, IC50 分别为0.4 nM，5.4 nM 和 1.6 nM。PKI-587 在 mTOR 复合物 mTORC1 和 mTORC2 中同样有效。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 产品密度 | 1.4±0.1 g/cm3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 精确质量 | 615.328125 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PSA | 128.29000 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LogP | -0.76 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 折射率 | 1.670 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 靶点 |
PI3Kα:0.4 nM (IC50) PI3Kβ:6 nM (IC50) PI3Kδ:6 nM (IC50) PI3Kγ:5.4 nM (IC50) PI3Kα-H1047R:0.6 nM (IC50) PI3Kα-E545K:0.6 nM (IC50) mTOR:1.6 nM (IC50) mTORC1 mTORC2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 体外研究 | Gedatolisib（PKI-587）在使用MDA-361和PC3-MM2细胞系的细胞生长抑制测定中显示出良好的效力。 Gedatolisib（PKI-587）对肿瘤细胞生长的抑制与MDA-361肿瘤细胞中PI3K / mTOR信号通路蛋白磷酸化的抑制相关。 Gedatolisib（PKI-587）阻止苏氨酸308（T308; IC50 = 8nM）的Akt（pAkt）的磷酸化（磷酸化IC10值通过Western印迹的光密度扫描测定）并诱导30nM的切割的PARP。切割的PARP是经历凋亡的细胞的标记物。当含有mTOR的哺乳动物雷帕霉素2靶标（TORC2）蛋白质复合物在丝氨酸473处磷酸化Akt时，发生Akt激酶的完全激活（S473）。 Akt激酶效应蛋白GSK3激酶，内皮一氧化氮合酶（ENOS）和脯氨酸Akt底物（PRAS 40）的磷酸化也被Gedatolisib（PKI-587）在低于30nM的浓度下抑制。 Gedatolisib（PKI-587）抑制含有TORC1激酶活性的mTOR通过Gedatolisib（PKI-587）在低于30 nM的浓度下抑制p70S6K和4EBP1磷酸化来证明。 Gedatolisib（PKI-587）通过阻断PI3K / mTOR / S6 / 4EBP1信号通路有效抑制NPC细胞的增殖。因为施用0.03μMGedatolisib（PKI-587）可以在24小时后显着抑制信号传导途径而对细胞活力几乎没有影响，所以选择那些浓度的PKI-587用于另外的实验。单独用GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）治疗导致G1期细胞百分比增加，而单独的IR导致G2-M停滞。引人注目的是，IR与GSK2126458（0.003μM）或PKI-587Gedatolisib（PKI-587）（0.03μM）的组合诱导G2-M期的进一步停滞，这突出了这些试剂的潜在放射增敏能力。进一步研究表明，用GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）处理后24小时细胞周期蛋白D1水平降低。同时，IR后24小时p21和p27的表达增加。 IR与GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）的组合进一步增加了p21和p27的水平，同时伴随着细胞周期蛋白D1的显着减少。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 体内研究 | 当Gedatolisib（PKI-587）静脉注射25 mg / kg裸鼠（5％右旋糖[D5 / W]，0.3％乳酸，pH 3.5）时，血浆清除率低（7（mL / min）/ kg） ）与肝血流量（90（mL / min）/ kg）相比，观察到与血浆体积（0.7 L / kg）相比的高分布容积（7.2 L / kg）和长半衰期（14.4 h） 。低清除率表明新陈代谢最小，并且大量分布暗示裸鼠中广泛的组织分布。当Gedatolisib（PKI-587）以25 mg / kg静脉注射（单剂量）时，它可以抑制pAkt（T308和S473）长达36小时，并在裸鼠体内分期诱导MDA-361肿瘤中切割的PARP达18小时。 Gedatolisib（PKI-587）以间歇方案（第1,5,9天）以20mg / kg静脉内给药引起大阶段（~900mm 3）肿瘤的消退。该效果比以60mg / kg（单剂量，ip）给予的紫杉醇（紫杉醇）观察到的效果更明显。在随后的体内研究中，PKI-587的最小有效剂量（MED）被确定为针对MDA-361肿瘤为3mg / kg，并且最大耐受单剂量（MTD）被确定为30mg / kg 。为了评估双PI3K / mTOR抑制剂与体内放射疗法组合的抗肿瘤作用，使用5-8F异种移植模型，其是使用来自我们的体外实验的NPC细胞系之一的成熟的NPC模型。单独的GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）具有适度的抗肿瘤活性，并且电离辐射（IR）显示出对肿瘤生长的更好抑制。与单独的IR相比，IR与GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）的组合导致异种移植物体积和肿瘤再生延迟降低> 50％。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 细胞实验 | 使用MTT染料还原法测量细胞增殖。简而言之，将肿瘤细胞（2×103 /100μL/孔）接种到含有10％FBS的RMPI-1640的96孔板的每个孔中，并孵育24小时。向每个孔中加入含有几种浓度的GSK2126458（0-3μM）或Gedatolisib（PKI-587）（0-3μM）的培养基，并将细胞培养24至72小时。接下来，向每个孔中加入50μLMTT（2mg / mL），并将细胞在37℃下孵育2小时。除去含有MTT溶液的培养基，加入100μLDMSO溶解深蓝色晶体。用酶标仪在测试和参考波长分别为550和630nm下测量吸光度。相对于未处理的对照确定百分比生长。每个实验至少进行三次，每次实验一式三份。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 动物实验 |
*下述溶液配置方法仅为基于分子量计算出的理论值。不同产品在配置溶液前，需考虑其在不同溶剂中的溶解度限制。
不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（参考来源于公开文献）
例如，依据体表面积折算法，将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。 |
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| 危险品运输编码 | NONH for all modes of transport |
|---|---|
| 海关编码 | 29349990 |
| 产品名： | PKI-587 |
| CAS号： | 1197160-78-3 |
| 制造商/供应商： | 西域试剂 网站：www.hzbp.cn 邮件：13911702513@139.com |
2. 合成/成分数据
| 产品名： | PKI-587 |
| 别名： | PF-05212384 |
| 分子式： | C32H41N9O4 |
| 分子量： | 615.73 |
3. 急救措施
| 吸入后： | 如果吸入，移至空气新鲜处，如果呼吸困难，给输氧，如呼吸停止，给予人工呼吸。 |
| 皮肤接触后： | 用大量的水冲洗，移除污染的衣服和鞋子。 |
| 眼睛接触后： | 检查并取下隐形眼镜，并用大量的水冲洗；呼叫医生。 |
| 吞食后： | 如果吞食，用大量纯净水漱口；呼叫医生。 |
4. 消防措施
| 适当的灭火剂： | 雾状水，二氧化碳，干粉或泡沫。 |
| 防护设备： | 穿戴自给式呼吸器和防护服，以防止与皮肤和眼睛接触。 |
5. 泄漏应急处理
| 安全防范措施： | 封锁泄漏区域；穿戴自给式呼吸器，防护服和厚橡胶手套。 |
| 清洁/收集措施： | 使用液体粘合原料（硅藻土，通用粘合剂）吸取精细粉末； 使用酒精擦洗表面和设备除去污渍； 根据第11条处理被污染的材料。 |
6. 处理和储存
| 安全处理说明： | 避免吸入和接触皮肤，眼睛及衣物；材料可能略微具有刺激性。 |
| 储存： |
粉末型式 -20°C 3年；4°C 2年 溶于溶剂 -80°C 6个月；-20°C 1个月 |
7. 接触控制和个人防护
| 呼吸设备： | NIOSH / MSHA认可的呼吸器。 |
| 双手保护： | 耐化学腐蚀的橡胶手套。 |
| 眼睛防护： | 化学安全护目镜。 |
8. 稳定性和反应活性
| 稳定性： | 按照说明存储是稳定的；避免强氧化剂。 |
| 热分解/其他要避免的情况： | 避免光和热。 |
9. 毒性资料
| 急性毒性： | 无可用资料。 |
| 主要刺激性影响： | 无可用资料。 |
| 在皮肤上： | 无可用资料。 |
| 对眼睛： | 无可用资料；可能具有刺激性。 |
10. 生态资料
| 一般注意事项： | 无可用资料。 |
11. 废弃处置
| 按照所在国家，省份，县市和地方的法规处置。 |
12. 运输信息
| 正确的运输名称： | 无 |
| 非危险品运输： | 这种物质被视为非危险品运输。 |
13. 法规信息
| 尚未有针对此产品作出的化学安全性评估。 |
14. 其他信息
| 这种化学品仅供受过训练的，有经验的研究人员在穿戴适当装备和授权允许的情况下进行操作处理。以上信息基于我们目前的知识被认为是正确的，但只适用于作为有经验人员的指导。请咨询您自己的安全顾问，并遵守当地和国家的安全法规。在任何其他没有被警告的情况下，并不意味着绝对没有危险存在。西域生物技术不承担任何使用这种化学品所造成的损害和责任。2023 西域生物技术版权所有。 |
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~90%
1197160-78-3 |
| 文献：WYETH LLC; KHAFIZOVA, Gulnaz; POTOSKI, John, Richard Patent: WO2010/96619 A1, 2010 ; Location in patent: Page/Page column 29 ; WO 2010/096619 A1 |
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